La connessione con il cancro alla cannabis

 C'è un numero crescente di prove aneddotiche e scientifiche che i "cannabinoidi maggiori" tetraidrocannabinolo (THC) e cannabidiolo (CBD), alcuni "cannabinoidi minori" (alcuni senza nome) e altri composti della cannabis hanno un'azione antineoplastica contro le cellule tumorali.

La stragrande maggioranza della ricerca esistente riguarda il modo in cui specifici cannabinoidi uccidono il cancro, ma un numero crescente di lavori sta rivelando come l'entourage di composti presenti nella cannabis a pianta intera uccida il cancro.

Sebbene la maggior parte degli studi qui presentati abbia dimostrato gli effetti antineoplastici dei cannabinoidi singoli o isolati, la maggior parte di questa ricerca punta a ciò che i guaritori laici e i pazienti che producono e usano il proprio olio di cannabis già sanno: l'intera pianta di cannabis, comprese le varietà di canapa, ogni parte di esse, contiene composti antineoplastici che insieme uccidono il cancro.

Come il THC Uccide il Cancro

Fino a tempi relativamente recenti, quasi tutti gli studi medici sulla cannabis erano specificamente sul THC, così come la maggior parte delle ricerche precliniche che mostravano l'attività antineoplastica della cannabis. Con poche eccezioni, le cellule tumorali in tutto il corpo hanno recettori dei cannabinoidi sulla loro superficie e il THC può legarsi a questi recettori e indurre l'apoptosi o la morte cellulare programmata. In parole povere, quando il THC si lega alla cellula tumorale, costringe la cellula tumorale a suicidarsi.

Oltre a indurre l'apoptosi quando si lega a una cellula tumorale, il THC può anche aiutare ad alleviare il dolore. Il THC si lega a due tipi di recettori dei cannabinoidi, CB1 e CB2. I recettori CB1 si trovano nel cervello e in tutti i principali organi del corpo. Gli impulsi dolorosi si riducono quando il THC si lega ai recettori CB1 nei nervi che trasportano gli impulsi dolorosi al cervello.

Il secondo recettore a cui si lega il THC è il CB2. I recettori CB2 si trovano nel sistema digestivo e immunitario, e in particolare su molti tumori, in particolare sui tumori maligni legati al sistema immunitario come leucemie e linfomi. Molti tumori contengono sia recettori CB1 che CB2.

È interessante notare che molti tumori con un alto livello di malignità e una tendenza a metastatizzare hanno alti livelli di recettori dei cannabinoidi, il che li rende particolarmente vulnerabili all'apoptosi indotta dai cannabinoidi. Sia il CB1, il CB2 o entrambi devono essere presenti nelle cellule tumorali affinché il THC induca l'apoptosi nel tumore.1-3

Il THC e il CBD limitano anche la crescita del tumore bloccando la produzione del fattore di crescita dell'endotelio vascolare, che stimola la crescita di nuovi vasi sanguigni necessari per la crescita del cancro. Senza un aumento del flusso sanguigno, il tumore non ha abbastanza nutrimento per sostenere il suo sviluppo.4,5

Come il CBD uccide il cancro

Il CBD mostra attività apoptotica, antiproliferativa e antiinvasiva.6,7 Sebbene il CBD non si leghi direttamente ai recettori CB1 o CB2, ha anche un potente effetto antineoplastico. La presenza del CBD indebolisce il legame del THC al recettore CB1 e può mitigare la psicoattività indesiderata causata dal THC.

Il CBD produce il suo effetto antitumorale in diversi modi. Forse la cosa più intrigante è la sottoregolazione del gene ID-1. ID-1 è un gene normale altamente espresso nei neonati e nei bambini piccoli. Stimola la crescita e lo sviluppo di cellule, tessuti e organi necessari per lo sviluppo precoce. C'è poco bisogno di questo in età adulta e l'attività di ID-1 nelle cellule normali diventa minima o inesistente man mano che gli esseri umani invecchiano. Tuttavia, le cellule tumorali possono riattivare questo gene dormiente e utilizzarlo per promuovere la loro crescita. ID-1 non solo incoraggia la crescita delle cellule tumorali, ma aumenta anche la loro sopravvivenza. ID-1 facilita anche la capacità del cancro di metastatizzare proteggendolo dagli agenti chemioterapici.8-12

CBD has been shown to help turn off ID-1 by downregulating its tumor expression. Like THC, CBD limits tumor growth by blocking the production of vascular endothelial growth factor. CBD has also been shown to inhibit cancer cell migration and metastases by preventing cancer cells from adhering to other tissues.

Combining THC, CBD & CBG

Despite the powerful antineoplastic activity of all these cannabinoids individually, very little research has been done to show their combined effects on cancer. However, initial studies have shown that combining THC and CBD can be effective against melanoma skin cancer cells and multiple myeloma cell lines.13,14 

More promising, however, is a study conducted by St. George’s University of London, which demonstrated that CBD was almost twice as powerful as THC in its ability to kill leukemia cells in a particular cell line. When THC and CBD were combined, the effect was twice as strong as CBD alone. 

These researchers also experimented with a second type of leukemia cell and found that the magnitude of the cell death with THC and CBD combined was less than with the first cell type, but still showed these cannabinoids were more powerful together than alone.

They also tested combinations of CBD and THC with cannabigerol (CBG). Once again, the combinations were consistently more powerful than individual cannabinoids alone. CBD plus CBG proved to be an especially potent combination on one of the cell lines. CBD plus CBG also improved outcomes when paired with one type of chemotherapy. When used with another chemotherapy, CBD with CBG was counterproductive.  

Finally, they demonstrated that when THC and CBD are combined with chemotherapy, the timing of the administration of these agents makes a crucial difference in the death of cancer cells. There was more cancer cell death when the cannabinoids were administered after the chemotherapy than before it. 

Both CBD and THC can affect the metabolic breakdown of many chemotherapeutic drugs. Drug interactions can increase toxicity from chemotherapy by boosting blood drug levels of chemotherapeutic agents. I advise my patients to stop using cannabis for 36 to 48 hours prior to chemotherapy and to start again 36 to 48 hours after their session. (See chapter: Using Cannabis Oil with Traditional Cancer Therapies). 

THC & CBD (Sativex®) with Temozolomide: A Phase 2 Study

Before a drug can be submitted for FDA approval, it must undergo three testing phases. Phase 2 is the first study level conducted on patients with the disease for which the drug is intended and determines whether it is safe and effective.

United Kingdom-based GW Pharmaceuticals has produced the world’s first approved cannabis-based medicines for the UK, US, and European markets, Sativex® and Epidiolex®. Epidiolex is a high-CBD tincture, and Sativex® has a roughly 1:1 ratio of THC and CBD. As part of the approval process for all markets, they have conducted critical Phase 2 studies on various conditions, including cancer. 

GW Pharmaceuticals’ research on glioblastoma multiforme (GBM) is important and promising. They conducted a double-blind, placebo-controlled phase 2 clinical trial using Sativex® in conjunction with temozolomide to treat recurrent glioblastoma multiforme (GBM). GBM is a highly aggressive brain tumor with a very poor prognosis. There is no consistently successful pharmaceutical drug therapy available to treat it, and while temozolomide is one of the best pharmaceuticals currently used, efficacy on its own is sorely lacking. 

Twenty-one patients with recurrent GBM received a maximum of 12 sprays of Sativex® daily, plus temozolomide. Compared to the placebo group only receiving temozolomide, 83% of the patients treated with Sativex® lived for at least one year, while only 53% of the patients in the placebo group lived that long. The median survival for the group taking the Sativex® and temozolomide combination was greater than 550 days compared with 369 days for the placebo group.

Twelve sprays of Sativex® daily (the maximum dose administered in this study) equals 32.4 mg of THC and 30 mg of CBD. Although this is a far cry from the “gram a day” many patients use on their own and much lower than the doses usually recommended in cancer treatment, especially for highly malignant tumors like GBM, these remarkably low doses are encouraging. This study also speaks to the potential benefits of combining cannabinoids with chemotherapy to achieve results neither might achieve on their own.

[Note: In May 2021, GW Pharmaceuticals was acquired by Jazz Pharmaceuticals.]

How CBG Kills Cancer

CBG has demonstrated antineoplastic activity and inhibits the growth of colorectal cancer cells primarily by inducing apoptosis. It also increases reactive oxygen species (ROS), a mechanism THC and CBD use to kill cancer cells. Destroying cancer cells via the ROS mechanism means that CBG, like THC and CBD, oxidizes the cancer cells. Taking antioxidant supplements while using cannabis as an antineoplastic agent may be counterproductive. (See chapter: Nutritional Supplements & Antioxidants).

Israeli scientist Dedi Meiri has also demonstrated the antineoplastic activity of CBG against a wide variety of cancers. In experiments with 12 cancer cell lines, Meiri showed that CBG demonstrated significant cancer-killing activity against six of them.

Other preclinical research has shown that when CBG is combined with other cannabinoids, antineoplastic activity is enhanced in both glioblastoma and breast cancer cells.15,16

The Earliest Research Shows CBN Kills Cancer

Cannabinol (CBN) was one of the cannabinoids found initially to be antineoplastic in experiments conducted as early as 1975. There have only been a few publications demonstrating the antineoplastic effects of CBN since then. A more recent study has shown that a combination of THC, CBD, CBG, and CBN have the most powerful antineoplastic activity against estrogen-positive breast cancer cells.

Uno sguardo promettente alla CBC

Una recente pubblicazione preprint (non ancora sottoposta a revisione paritaria) da Israele ha mostrato che la più potente combinazione di cannabinoidi antineoplastici per uccidere le cellule del cancro ovarico era THC, CBG e cannabicromene (CBC). Questa ricerca è stata accelerata e pubblicata come preprint perché il cancro ovarico è così aggressivo e letale che volevano rendere le informazioni di pubblico dominio il prima possibile.

Un'altra pubblicazione di ricerca israeliana del 2021 ha dimostrato che quando il CBC è stato abbinato al CBD o al THC, "ha portato all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi cellulare" contro il carcinoma uroteliale della vescica (UC), il cancro del sistema urinario più comune. La combinazione di CBC con THC o CBD ha anche inibito la migrazione cellulare (metastasi).

Sebbene questi studi siano promettenti, è una sfida incorporare quantità significative di CBC nei protocolli di cannabis a spettro completo perché il CBC è presente in quantità così basse sia nelle cultivar di canapa che in quelle di cannabis. Fino a quando il CBC non viene allevato più in alto nella pianta con metodi naturali, i prodotti CBC altamente concentrati sono probabilmente il risultato di processi sintetici, come quelli utilizzati per produrre Δ8-THC. Non raccomando questi prodotti sintetici ai malati di cancro a causa della loro potenziale tossicità. (Vedi capitolo: Cannabinoidi, terpeni e flavonoidi).

Altri cannabinoidi promettenti

Una ricerca condotta da Dedi Meiri ha dimostrato che molti altri cannabinoidi cosiddetti "minori", alcuni ancora da nominare, hanno attività antineoplastica. I due cannabinoidi più studiati che si trovano in concentrazioni molto basse in alcune cultivar che dimostrano attività antineoplastica sono la tetraidrocannabivarina (THCV) e la cannabidivarina (CBDV). Un altro cannabinoide identificato da Meiri, attualmente identificato solo con un numero 331-18B, ha mostrato anche una significativa attività antineoplastica. Poiché le concentrazioni di questi cannabinoidi variano così ampiamente tra le cultivar, l'utilizzo di più varietà di cannabis ricca di THC per preparare l'olio terapeutico aumenterà la probabilità di incorporare questi cannabinoidi desiderati.

I cannabinoidi acidi (grezzi)

I cannabinoidi acidi si trovano in grandi quantità nel materiale vegetale "grezzo" (non riscaldato). Quando riscaldati, THCA, CBDA, CBGA e altri cannabinoidi acidi vengono convertiti rispettivamente in THC, CBD e CBG.

In uno studio del 2016, l'acido tetraidrocanabinolico (THCA) ha dimostrato di essere efficace nell'inibire la crescita di due diverse linee cellulari di cancro al seno umano; carcinoma mammario triplo negativo e carcinoma mammario HER2-positivo, che è considerato il più resistente al trattamento di tutti i tumori al seno. Tuttavia, i ricercatori non sono stati in grado di determinare esattamente come il THCA abbia raggiunto l'anti-neoplasia.

La ricerca del laboratorio di Meiri ha dimostrato che per alcune cellule tumorali della prostata, il THCA è il cannabinoide più antineoplastico.

Due studi giapponesi che hanno esplorato le azioni dell'acido cannabidiolico (CBDA) contro una linea cellulare di cancro al seno hanno dimostrato che il CBDA è in grado di limitare la capacità di queste cellule di migrare, il che significa che può limitare la capacità delle cellule tumorali di metastatizzare. I ricercatori hanno stimato che questo stesso meccanismo si applicherebbe a circa il 40% dei tumori al seno invasivi negli esseri umani. Hanno scoperto un possibile meccanismo d'azione nel secondo documento di ricerca pubblicato.17,18

Studi preclinici hanno dimostrato che gli estratti di cannabis ad alto contenuto di CBDA e acido cannabigerolico (CBGA) inibiscono l'aldoso reduttasi, un enzima coinvolto nell'infiammazione e nella crescita del cancro.19,20

CBGA e THCA agiscono indipendentemente come agenti antineoplastici quando vengono usati contro polipi adenomatosi precancerosi e cellule tumorali del colon. Se usato in combinazione, l'effetto antineoplastico è ancora più forte.

Un brevetto per la combinazione di CBGA e CBDA per uccidere il cancro

GW Pharmaceuticals ha ottenuto un brevetto nel 2018 dall'Ufficio brevetti e marchi degli Stati Uniti per l'uso di CBGA e CBDA per uccidere il cancro. Questa azione indica che probabilmente hanno una ricerca indipendente e proprietaria che stabilisce una certa efficacia. È importante notare che i cannabinoidi sono più efficaci se usati in combinazione invece di essere usati da soli. Il brevetto recita:

"La presente invenzione si riferisce a un ingrediente farmaceutico attivo (API) che comprende o consiste essenzialmente di cannabidiolo (CBD) e un altro cannabinoide selezionato da cannabigerolo (CBG), acido cannabigerolico (CBGA), acido cannabidiolico (CBDA) e tetraidrocannabivarina (THCV) per l'uso come medicamento e, più in particolare, per l'uso nel trattamento del cancro. Queste combinazioni si sono dimostrate sinergiche nel trattamento di uno o più dei seguenti tipi di: tumore della mammella; cancro al fegato; cancro ai polmoni; cancro al pancreas; melanoma; cancro ovarico; cancro gastrico; cancro renale o cancro della vescica. Due combinazioni di API particolarmente favorite sono: cannabidiolo (CBD) e cannabigerolo (CBG); e cannabidiolico (CBDA) e tetraidrocannabivarina (THCV)".

Terpeni

Nella pianta di cannabis sono stati identificati più di 200 terpeni e alcuni hanno dimostrato attività antineoplastica. In una brillante revisione della farmacologia della cannabis, Ethan Russo, MD et al. Ha descritto l'attività antineoplastica per i seguenti terpeni presenti nella pianta di cannabis: limonene, ɑ-terpineolo, linalolo, canfene, umulene (ɑ-cariofillene), β-elemene, guaiolo ed eudesmolo.

Tuttavia, un esperimento non è riuscito a mostrare benefici quando l'umulene e il linalolo sono stati aggiunti al THC puro.

Flavonoidi

Finora, solo un flavonoide trovato solo nella pianta di cannabis ha dimostrato di uccidere le cellule tumorali.

Nel 2019, i ricercatori del Brigham and Women's Hospital, del Dana-Farber Cancer Institute, della Harvard Medical School e dell'Università del Massachusetts hanno scoperto che un derivato della cannflavina B, FBL-03G, "dimostra un potenziale terapeutico significativo nel trattamento del cancro al pancreas, compreso il potenziale di trattamento della radiosensibilizzazione e delle metastasi tumorali".

Anche molti altri flavonoidi presenti nella cannabis (e in altre piante) hanno dimostrato attività antineoplastica.21,22 (Vedi capitolo: Cannabinoidi, terpeni e flavonoidi).